Colorectal Cancer Prevention

Per la grande maggioranza delle persone, il principale fattore che aumenta il rischio di una persona per il cancro del colon-retto (CRC) è in aumento l’età. Il rischio aumenta drasticamente dopo i 50 anni, il 90% di tutti i CRC sono diagnosticati dopo questa età. La storia di CRC in un parente di primo grado, soprattutto se prima dell’età di 55 anni, raddoppia il rischio. Una storia personale di CRC, adenomi ad alto rischio, o il cancro alle ovaie aumenta anche il rischio. [1] Altri fattori di rischio sono più deboli di età e la storia della famiglia .; Le persone con malattia infiammatoria intestinale hanno un rischio molto più elevato di CRC. Una piccola percentuale (<5%) del CRC si verificano in persone con una predisposizione genetica, tra cui poliposi adenomatosa familiare e ereditario senza poliposi coli. Nota: sintesi separati su cancro colorettale screening, tumore del colon; Il trattamento, e rettale trattamento del cancro sono inoltre disponibili. Sulla base di solide prove da studi osservazionali, l'uso eccessivo di alcol è associato ad un aumentato rischio di tumore del colon-retto (CRC). [1, 2] Entità del Effetto: un'analisi aggregata di otto studi di coorte ha stimato un rischio relativo (RR) di (intervallo di confidenza al 95% [CI], 1,16-1,72) 1,41 per il consumo superiore a 45 g / giorno [1]. Sulla base di prove concrete, il fumo di sigaretta è associato ad un aumento idence e la mortalità da CRC. Entità del Effetto: un'analisi aggregata di 106 studi osservazionali ha stimato un RR aggiustato (fumatori correnti vs. non avevano mai fumato) per lo sviluppo di CRC di 1.18 (95% CI, 1,11-1,25) [3, 4]. Sulla base di prove concrete, l'obesità è associata ad un aumento idence e la mortalità da CRC. Entità del Effetto: In un ampio studio di coorte, il rischio relativo aggiustato di sviluppare il cancro al colon per le donne con un indice di massa corporea superiore a 29 era 1,45 (IC 95%, 1,02-2,07) [5, 6] Un simile aumento di CRC. la mortalità è stata trovata in un altro studio di coorte di grandi dimensioni. [7, 8] Sulla base di prove concrete, una regolare attività fisica è associata ad una diminuzione idence di CRC. Entità del Effetto: Una meta-analisi di 52 studi osservazionali ha trovato una riduzione statisticamente significativa del 24% a CRC idence (RR, 0,76, 95% CI, 0,72-0,81) [9]. Sulla base di prove concrete, aspirina al giorno (acido acetilsalicilico [ASA]) per almeno 5 anni riduce CRC idence e mortalità. Questo si basa su due relazioni di estensione del follow-up di due studi randomizzati e controllati (RCT) [10, 11] e una meta-analisi di studi osservazionali. [10] Un terzo rapporto che aggiunge esteso il follow-up di altri due studi randomizzati (con una meta-analisi di tutti e quattro RCT) aggiunge certezza a questa conclusione. [12] Entità del Effetto: Dopo 23 anni di follow-up, idence di CRC nel gruppo placebo è stata del 3,8% e nel gruppo ASA 2,5% (hazard ratio [HR], 0,63, 95% CI, 0,47-0,85). Nel rapporto da tutti e quattro RCT, il rischio di 20 anni di morte a causa di CRC in processi che allocata ASA per almeno 5 anni è stato ridotto di circa il 40% (HR, 0.60, 95% CI, 0,45-0,81), rischio assoluto riduzione è da circa 3,1% al 1,9%. L'effetto primario era sulla mortalità da cancro del colon prossimale. Sulla base di prove concrete, danni d'uso ASA includono eccessivo sanguinamento, tra cui sanguinamenti gastrointestinali e ictus emorragico. Entità del Effetto: la stima del rischio medio eccesso di complicazioni del tratto gastrointestinale superiore è di 10 a 30 per 1000 persone per un periodo di 10 anni, alla fine più alto per gli uomini e sull'estremità inferiore per le donne. Il rischio aumenta con l'età. [13] Sulla base di prove concrete, la terapia ormonale combinata (estrogeni coniugati equini e progestinici) diminuisce la idence di CRC invasiva. [16] Sulla base delle prove fiera, combinazione estrogeni coniugati equini e progestinici ha poco o nessun beneficio nel ridurre la mortalità da CRC. I dati di iniziativa della Salute delle Donne (WHI), uno, controllato con placebo valutare estrogeno randomizzato più progestinico, con un intervento media di 5,6 anni e un follow-up di 11,6 anni ha dimostrato che le donne che assumono terapia ormonale combinata hanno avuto un aumento statisticamente significativo stadio superiore di cancro (regionale e distante) al momento della diagnosi, ma non un numero statisticamente significativo di morti per CRC rispetto alle donne che assumono il placebo. [16] Entità del Effetto: C'erano meno CRC nel gruppo terapia ormonale combinata rispetto al gruppo placebo (0,12% vs 0,16%, HR, 0,72, 95% CI, 0,56-0,94). Una meta-analisi di studi di coorte ha osservato un RR di 0,86 (95% CI, 0,76-0,97) per idence di CRC associato alla terapia ormonale combinata. Ci sono stati 37 morti CRC nel braccio terapia ormonale combinata rispetto ai 27 morti nel gruppo placebo (0,04% vs 0,03%, HR, 1,29, 95% CI, 0.78-2.11). Sulla base di prove concrete, danni di estrogeno-più-progestinico uso di ormoni dopo la menopausa combinati includono aumento del rischio di cancro al seno, malattia coronarica, ed eventi tromboembolici. Entità del Effetto:. Il WHI ha mostrato un aumento del 26% nel carcinoma mammario invasivo nel gruppo ormone combinato, un aumento del 29% degli eventi coronarici, un aumento del 41% nei tassi di ictus, e un duplice più alto tasso di eventi tromboembolici [17 ] Sulla base delle prove fiera, la rimozione di polipi adenomatosi riduce il rischio di CRC. Gran parte di questa riduzione probabile deriva da rimozione di grandi (cioè> 1,0 cm) polipi, mentre il beneficio di rimuovere piccoli polipi-che sono molto più comune è sconosciuta. Alcuni, ma non tutte le prove osservazionali indicano che questa riduzione può essere maggiore per la CRC lato sinistro che per lato destro CRC. [18 – 20]

Entità del Effetto:. Sconosciuta, probabilmente più per i polipi di grandi dimensioni (cioè> 1,0 cm) rispetto a quelli più piccoli [21]

Sulla base di prove solide, i maggiori danni di rimozione dei polipi comprendono la perforazione del colon e sanguinamento.

. Entità del Effetto: sette a nove eventi per 1.000 procedure [22 – 24]

Non esistono prove sufficienti che l’uso di FANS riduce il rischio di CRC. Nelle persone senza predisposizione genetica, ma con una precedente storia di un adenoma del colon che era stata rimossa, tre RCT ha rilevato che celecoxib [25, 26] e rofecoxib [27] diminuito il idence di adenoma ricorrente, anche se il follow-up è stato troppo breve per determinare se CRC idence o mortalità sarebbe stato colpito.

Sulla base delle prove solide, FANS riducono il rischio di adenomi, ma la misura in cui questo si traduce in una riduzione del CRC è incerta.

Sulla base di prove concrete, danni d’uso di FANS sono relativamente comuni e potenzialmente gravi, e comprendono sanguinamento gastrointestinale superiore, malattia renale cronica, e di gravi eventi cardiovascolari, come infarto del miocardio, insufficienza cardiaca e ictus emorragico. [28]

Entità del Effetto: Il eccesso di rischio medio stimato delle complicanze del tratto gastrointestinale superiore in media le persone a rischio attribuibili ai FANS è 4 a 5 per 1.000 persone all’anno [29, 30] Il rischio in eccesso varia con il rischio gastrointestinale sottostante, tuttavia, è probabile. supera dieci casi in più per 1000 persone all’anno in più del 10% degli utenti. [14] eventi cardiovascolari gravi sono aumentati del 50% al 60%. [30]

La prova è insufficiente per determinare se la supplementazione calcio riduce il rischio di CRC.

Non ci sono prove attendibili che una dieta iniziata in età adulta che è a basso contenuto di grassi e carne e ricca di fibre, frutta e verdura riduce il rischio di CRC da un grado clinicamente importante.

Sulla base delle prove fiera, coniugati estrogeni equini non influenzano la idence di, o di sopravvivenza da, CRC invasiva. [31]

Entità del Effetto: N / A.

Sulla base di prove concrete, le statine non riducono la idence o mortalità per CRC.

Sulla base di prove solide, i danni delle statine sono piccole.

Il cancro colorettale (CRC) è la terza neoplasia maligna più comune in tutto il mondo [1] e; la seconda causa di decessi per cancro in uomini e donne uniti in; . Stati Uniti [2] Si stima che ci saranno 134,490 nuovi casi diagnosticati negli Stati Uniti nel 2016 e; 49.190 decessi dovuti a questa malattia. [2] Tra il 2008 e il 2012, CRC tassi idence negli Stati Uniti sono diminuite del 4,5% all’anno tra gli adulti di età compresa tra 50 anni in su. [2] Negli adulti di età inferiore ai 50 anni, i tassi di idence CRC aumentato di circa il 1,8% l’anno. [2] nel corso degli ultimi 20 anni, il tasso di mortalità è in calo in entrambi gli uomini e le donne. Tra il 2003 e il 2012, il tasso di mortalità è sceso del 2,8% all’anno. tariffe Idence e mortalità sono più elevati negli afro-americani rispetto ad altre razze. [3]

Il tasso complessivo di sopravvivenza a 5 anni è del 65%. Circa il 5% dei; Gli americani sono attesi per sviluppare CRC nel corso della loro vita [2, 4].; rischio di CRC comincia ad aumentare dopo l’età di 40 anni e si alza; bruscamente in età da 50 a 55 anni, il rischio raddoppia per ogni decade successiva; e continua a crescere in modo esponenziale. Nonostante i progressi delle tecniche chirurgiche; e la terapia adiuvante, c’è stato solo un modesto miglioramento della sopravvivenza per; i pazienti che si presentano con neoplasie avanzate [5, 6] Quindi, efficace primaria.; e approcci preventivi secondarie devono essere sviluppati per ridurre la morbilità; e la mortalità da CRC.

La prevenzione primaria implica l’uso di farmaci o altri interventi prima della comparsa clinica di CRC con l’intento di prevenire clinica CRC e CRC mortalità.

Genetica, [7, 8] sperimentale, [9, 10] e epidemiologico [11 – 13] studi suggeriscono; che CRC risultati di complesse interazioni tra ereditato; suscettibilità e fattori ambientali. L’esatta natura e il contributo di questi fattori a CRC idence e la mortalità è oggetto di ricerca in corso.

Ci sono prove di un’associazione di CRC con il consumo di bevande alcoliche. In una meta-analisi di otto studi di coorte, il rischio relativo (RR) per il consumo di 45 g / die (cioè, circa tre drink standard al giorno) rispetto ai non bevitori era 1.41 (95% intervallo di confidenza [CI], 1,16-1,72 ). [14] studi caso-controllo suggeriscono una modesta-to-forte relazione positiva tra il consumo di alcol e grandi tumori intestinali. [15, 16] una meta-analisi ha rilevato che l’associazione non variano in base al sesso o posizione all’interno del grosso intestino . [17]

Cinque studi hanno riportato un’associazione positiva tra assunzione di alcol e adenomi colorettali. [18] Uno studio caso-controllo della dieta, fattori genetici, e la sequenza adenoma-carcinoma è stato condotto in Borgogna. [19] E separati adenomi minore di 10,0 mm diametro da adenomi più grandi. Un’associazione positiva tra assunzione di alcol attuale e adenomi è risultato essere limitato alle adenomi più grandi, il che suggerisce che l’assunzione di alcol potrebbe agire nella fase di promozione della sequenza adenoma-carcinoma. [19]

Uno studio di coorte di grandi dimensioni ha trovato una relazione dose-risposta tra il consumo di alcol e di morte da CRC, con un RR di 1.2 (95% CI, 1.0-1.5) per quattro o più bicchieri al giorno, rispetto ai non bevitori. [20]

La maggior parte degli studi caso-controllo di esposizione di sigarette e adenomi hanno trovato un; elevato rischio per i fumatori [21] Inoltre, un aumento significativo del rischio di.; recidiva adenoma dopo polipectomia è stata associata con il fumo in; uomini e donne [21] Nel Nurses ‘Health Study, l’induzione minimo.; periodo per il cancro sembra essere almeno 35 anni [22] Allo stesso modo, nella.; Health Professionals Follow-up Study, una storia di fumo è stato associato con; piccoli e grandi adenomi e con un lungo periodo di induzione di almeno 35; anni per il CRC [23] Nel Cancer Prevention Study II (CPS II), a.; ampio studio di coorte a livello nazionale, multivariata aggiustata CRC; i tassi di mortalità erano più alti tra i fumatori attuali, intermedio tra l’ex; i fumatori, e più basso in non fumatori, con un aumento del rischio osservato dopo 20 o; più anni di fumo in uomini e donne uniti [24] Sulla base dei dati di CPS II, esso.; è stato stimato che il 12% dei decessi CRC nella popolazione brevetto in; 1997 sono stati attribuibili al fumo. Un ampio studio di coorte basato sulla popolazione di; gemelli svedesi hanno scoperto che il fumo pesante della durata di 35 o più anni è stato; associato ad un quasi tre volte aumento del rischio di sviluppare il cancro del colon; anche se l’analisi sito secondario ha trovato un effetto statisticamente significativo solo per; cancro del retto, ma non il cancro del colon [25] Un altro grande caso-controllo basato sulla popolazione.; studio supporta l’idea che l’uso del tabacco attuale e l’uso del tabacco all’interno; ultimi 10 anni, è associato con il cancro al colon. Un aumento del 50% del rischio è stato; associata a fumare più di un pacchetto al giorno rispetto a non fumatori [26].; Tuttavia, un 28-anno di follow-up di 57.000 finlandesi non ha mostrato alcuna associazione tra l’; sviluppo di CRC e lo stato della linea di base di fumare, anche se ci; è stato un aumento del rischio del 57% al 71% nei fumatori persistenti [27] Nessun rapporto è stato.; trovato tra fumo di sigaretta, anche il fumo di lunga durata, e la recidiva; di adenomi in una popolazione seguiti per 4 anni dopo la colonscopia iniziale. [28]

Una meta-analisi di 106 studi osservazionali ha trovato un RR (mai i fumatori rispetto ai non fumatori) per CRC idence di 1.18 (95% CI, 1,11-1,25), con un incremento del rischio assoluto di 10,8 casi per 100.000 persone-anno (95% IC , 7,9-13,6). C’è stato un aumento statisticamente significativo effetto dose-risposta. In 17 studi con dati sulla mortalità CRC, il fumo di sigaretta è stato associato con la morte CRC, con un RR (mai fumatori vs mai fumatori) di 1,25 (95% CI, 1,14-1,37), e un aumento assoluto del tasso di mortalità di 6.0 decessi per 100.000 persone-anno. Per entrambi idence e la mortalità, l’associazione era più forte per cancro del retto che per il cancro del colon. [29]

Almeno tre grandi studi di coorte hanno trovato un’associazione tra obesità e CRC idence o la mortalità. [30-32] Nurses ‘Health Study ha scoperto che le donne con un indice di massa corporea (BMI) superiore a 29, rispetto alle donne con un BMI inferiore a 21, aveva un RR aggiustato per CRC idence di 1,45 (95% CI, 1,02-2,07). [30] Nel CPS II [32], gli uomini e le donne con un BMI di 30-34,9 avevano un RR aggiustato per mortalità CRC (rispetto alle persone con un BMI di 18,5-24,9) di 1,47 (95% CI, 1,30-1,66), con un aumento statisticamente significativo effetto dose-risposta. [32] Gli effetti erano simili negli uomini e nelle donne.

Uno stile di vita sedentario è stato associato ad un aumentato rischio di CRC in qualche [33, 34], ma non tutti gli studi [35]. Numerosi studi osservazionali hanno esaminato la relazione tra attività fisica e rischio di cancro al colon. [36] La maggior parte di questi studi hanno mostrato una correlazione inversa tra livello di attività fisica e idence cancro al colon. La riduzione media RR è riferito 40% al 50%. I grandi studi di coorte statunitensi hanno trovato statisticamente significativi RR aggiustato di 0,54 (95% CI, 0,33-0,90) [30] e 0.53 (95% CI, ,32-,88) [31] quando si confrontano le persone con alto rispetto a basso dispendio energetico medio. Una meta-analisi di 52 studi osservazionali trovato un RR aggiustato complessivo di 0,76 (95% CI, 0,72-0,81), con risultati simili per uomini e donne. [37]

La preponderanza di prove da entrambi gli studi osservazionali e lungo periodo di follow-up di RCT indica che l’acido acetilsalicilico al giorno (ASA) per almeno 5 anni riduce il idence di CRC. Tra un gruppo di più di 600.000 adulti arruolati in uno studio dell’American Cancer Society, la mortalità nei consumatori abituali di ASA è stato inferiore di circa il 40% per i tumori del colon e del retto. [38, 39] In un rapporto da Health Professionals Follow-up studio di 47.000 maschi, l’uso regolare di ASA (almeno 2 volte alla settimana) è stato associato ad una riduzione complessiva del 30% in CRC, tra cui una riduzione del 50% nei casi avanzati. [40] nelle donne Health Study (WHS), un randomizzato 2 x 2 prova fattoriale di 100 mg di ASA a giorni alterni per una media di 10 anni, i tassi simili di seno, del colon-retto, o altri tumori sito-specifici sono stati osservati in entrambi i bracci ASA e placebo. [41] in un rapporto dal Nurses ‘Health Study che coinvolge 82,911 donne seguite per 20 anni, la RR multivariato per il cancro del colon era 0,77 (IC 95%, 0,67-0,88) tra le donne che hanno usato regolarmente ASA (≥ 2 standard di compresse 325 mg alla settimana) rispetto al uso non regolari. RR significativo non è stato osservato, tuttavia, fino a più di 10 anni di utilizzo. Il beneficio è apparso essere dose-dipendente (ad esempio, le donne che hanno utilizzato più di 14 ASA a settimana per più di 10 anni ha avuto un RR multivariato per il cancro di 0,47 [95% CI, 0,31-0,71]).

Una revisione sistematica di 46 studi osservazionali di ASA e CRC nel 2007 ha rilevato una riduzione del CRC (odds ratio [OR] per qualsiasi uso 0,80 [0,73-0,87]). [42] Uno studio di coorte di grandi dimensioni (301,240 persone con 3.894 casi CRC) pubblicato dopo questa revisione sistematica ha trovato un’associazione tra l’uso settimanale o giornaliera ASA e ha ridotto a 10 anni di idence distale e del retto (ma non prossimale) CRC, con un hazard ratio (HR) di 0.76 (95% CI, 0,64-0,90) per cancro rettale per l’uso quotidiano. Tuttavia, l’uso è stata valutata in una sola volta, e non ci sono informazioni riguardo la dose o la durata di utilizzo. [43]

Negli Physicians ‘Health Study, 22.000; gli uomini di età compresa tra 40 e 84 anni sono stati assegnati in modo casuale a ricevere placebo o ASA (325 mg ogni altro; giorno) per 5 anni. Non c’era alcuna riduzione nei tumori invasivi o adenomi ad una; . Follow-up mediano di 4,5 anni [44] In una successiva analisi di più di 12 anni, entrambe le analisi randomizzati e osservazionali ha indicato che non c’era; associazione tra l’uso di ASA e la idence di CRC .; La bassa dose di ASA e il periodo di trattamento a breve può spiegare il nulla; risultati. [45]

In uno studio randomizzato di 635 pazienti con precedente CRC (T1-T2 N0 M0) che erano stati sottoposti a resezione curativa, l’assunzione di ASA a 325 mg / die è stato associato ad una diminuzione del rischio relativo aggiustato di qualsiasi adenoma ricorrenti rispetto al gruppo placebo ( 0,65; 95% CI, 0,46-0,91) dopo una durata mediana del trattamento di 31 mesi. Il tempo di rilevamento di un primo adenoma più lunga nel gruppo ASA rispetto al gruppo placebo (HR per il rilevamento di un nuovo polipo, 0.54; 95% CI, 0,43-0,94, P = .022). Harms di trattamento inclusi superiore gastrointestinale emorragia e ictus emorragico. [46] In uno studio su 1.121 pazienti con una storia recente di adenomi colorettali, dopo una durata media di trattamento di 33 mesi, i RR aggiustati di qualsiasi adenoma (rispetto al placebo gruppo) erano 0,81 nel gruppo ASA 81 mg (95% CI, 0,69-0,96) e 0,96 nel gruppo 325 mg di ASA (95% CI, 0,81-1,13). Per neoplasie avanzate (adenomi ≥10.0 mm di diametro o con caratteristiche tubulovillous o dei villi, grave displasia o tumore invasivo), i RR erano 0,59 (95% CI, 0,38-0,92) nel gruppo ASA 81 mg e 0,83 (95 % CI, 0,55-1,23) nel gruppo ASA 325 mg. [47] Harms di trattamento erano simili nei due gruppi e inclusi sanguinamento gastrointestinale superiore e ictus emorragico.

Quattro relazioni nel 2007, 2010, 2011 e 2012 [42, 48 – 50] hanno analizzato a lungo termine di follow-up di RCT di ASA al giorno rispetto al controllo. L’analisi 2007 ha riportato su due RCT con follow-up affidabile di più di 20 anni. Questa relazione ha scoperto che l’uso di 300 mg o più di ASA al giorno per almeno 5 anni ha ridotto il idence di CRC dopo una latenza di 10 anni (RR a 10-19 anni, 0,60; 95% CI, 0,42-0,87). L’analisi 2010 ha analizzato i dati di follow-up a lungo termine da quattro RCT, trovando che l’assegnazione di ASA per 5 o più anni ridotto la idence e la mortalità del cancro del colon prossimale (aggiustato idence HR, 0.35 di 20 anni; 95% CI, 0.20- 0,63; aggiustato di mortalità HR, 0,24; 95% CI, ,11-,52) e anche ridotto il rischio di 20 anni di tumore del retto (RR, 0.58; 95% CI, 0,36-0,92), ma non distale cancro al colon. Non c’era alcun aumento della prestazione a dosi maggiori di 75 mg / giorno. La riduzione del rischio assoluto di 20 anni nel fatale CRC è stata 1,76% (95% CI, 0,61-2,91).

2011 meta-analisi ha esaminato i dati provenienti da otto RCT, sette dei quali hanno fornito i dati dei pazienti individuali e tre dei quali hanno fornito i dati di follow-up di 20 anni. Negli studi con l’assegnazione ad ASA di almeno 5 anni, l’HR di 20 anni per la mortalità CRC era 0.60 (95% CI, 0,45-0,81). Sei RCT, di cui cinque dal Regno Unito, sono stati inclusi in una meta-analisi in cui i pazienti sono stati assegnati in modo casuale a ricevere o aspirina o placebo e significare durata prevista del trattamento di prova era di 4 anni o più. i dati dei pazienti individuali per tutti in prova sono stati ottenuti i decessi per cancro. Nei tre studi del Regno Unito, i decessi per cancro dopo il completamento degli studi sono stati ottenuti tramite la certificazione di morte e di registrazione dei tumori, prendendo il follow-up a 20 anni dopo la randomizzazione. Sulla base di meta-analisi delle RUP da ogni prova, piuttosto che su un’analisi attuariale più sensibile dei dati individuali del paziente, l’assegnazione di aspirina nei RCT ha ridotto il rischio di 20 anni di morte a causa di CRC (e cancro esofageo). OR per il massimo utilizzo di aspirina erano 0,55 per il rischio di cancro del colon-retto (95% CI, 0,41-0,76) e 0,47 per il rischio di cancro esofageo (95% CI, 0,27-0,81) e per qualsiasi uso di aspirina erano 0,58 per il rischio di cancro del colon-retto (95% CI , 0,44-0,78) e 0,51 per il cancro esofageo (95% CI, 0,31-0,83).

In un ampio studio di coorte, un’associazione tra uso recente aspirina al giorno e la mortalità cancro-bassa nel tratto gastrointestinale (RR, 0,61; 95% CI, 0,47-0,78), il fegato (RR, 0.52; 95% CI, 0,30-0,93) , e della vescica (RR, 0.52; 95% CI, 0,28-0,97) sono stati osservati tra i 100,139 partecipanti di analisi ammissibile dal CPS II Nutrition Cohort stabiliti dalla American Cancer Society nel 1982. l’analisi escluso i partecipanti che avevano una storia di cancro nell’anno di riferimento o le cui registrazioni contenute informazioni incomplete sull’uso di aspirina o di fumare, e si è basata su questionari di follow-up spediti ai partecipanti nel 1997 (l’anno di riferimento per l’analisi), 1999, 2001 e 2003. la mortalità il follow-up continuato attraverso 31 dicembre 2008 tramite il collegamento automatizzato per lo stato vitale National death Index e la causa di morte (codici ICD-10); i certificati di morte sono stati ottenuti per il 99,3% dei decessi noti. [51]

Il WHS, il più grande studio randomizzato di aspirina ad oggi (N = 39.876), hanno trovato alcuna riduzione del idence di colon o altri tipi di tumore durante l’intervento attivo di 10 anni. Tuttavia, tra le donne che hanno partecipato volontariamente prolungato follow-up (n = 33.682; 16.913 dal gruppo di intervento e 16.769 dal gruppo placebo), c’è stata una significativa riduzione della CRC idence (HR, 0,58; 95% CI, 0,42-0,8 , P <.001) con un follow-up mediano di 8 anni. Calcolato a partire dall'inizio del periodo di intervento attraverso il follow-up esteso (mediana, 18 anni) una riduzione complessiva dei CRC idence è stato osservato per la WHS (HR, 0,80; 95% CI, 0,67-0,97; P = 0,021; intervento periodo prolungato contro di follow-up, P = .012). Durante la fase di intervento, le donne sono state assegnate in modo casuale a ricevere o una fornitura annua di aspirina (100 mg) o placebo, presa a giorni alterni. Durante il follow-up esteso, l'intervento è stato interrotto. conformità protocollo e idences medici sono stati monitorati attraverso questionari annuali uguali per tutto il periodo di 18 anni. Medici recensioni di dischi da parte di un gruppo di esperti in cieco per l'assegnazione casuale hanno confermato i punti finali segnalati. Mentre in precedenza segnalati meta-analisi di studi randomizzati di aspirina uso quotidiano hanno dimostrato una riduzione idence cancro del colon con prolungato follow-up, questi risultati dal WHS dimostrano un effetto simile da aspirina presa a giorni alterni. [52] Diversi studi osservazionali hanno suggerito una diminuzione del rischio di cancro al colon; tra gli utilizzatori di supplementi di ormone femminile in post-menopausa [53-56] Per rettale.; il cancro, la maggior parte degli studi hanno osservato alcuna associazione o di un rischio leggermente elevato. [57-59] Health Initiative (WHI) studio delle donne esaminato, come endpoint secondario, l'effetto del combinato estrogeno-più-progestinico terapia e terapia con soli estrogeni sulla CRC idence e mortalità. Tra le donne nel combinato gruppo estrogeno-più-progestinico del WHI, un follow-up esteso (media, 11,6 anni) hanno confermato che meno CRC sono stati diagnosticati nel gruppo terapia ormonale combinata rispetto al gruppo placebo (HR, 0,72; 95% CI, 0,56-0,94); il CRC nelle donne nel gruppo combinato erano più probabilità di avere coinvolgimento linfonodale rispetto alle CRC nelle donne del gruppo placebo (50,5% vs 28,6%; P <.001) e sono stati classificati in fasi superiori (regionale e distante) ( 68,8% vs 51,4%; p = 0,003). Il numero di morti CRC nel gruppo combinato è stato superiore rispetto al gruppo placebo (37 vs 27 morti), ma la differenza non era statisticamente significativa (HR, 1,29; 95% CI, 0,78-2,11). [60] L'analisi dei dati del National Polyp Study (NPS), con, controlli storici esterni, è comunemente citato per mostrare una riduzione del 76% al 90% nella successiva idence di CRC dopo polipectomia colonoscopic rispetto ai tre nonconcurrent, gruppi di controllo storici . [61] Questo studio può essere prevenuto in diversi modi che si gonfiano l'efficacia apparente di rimozione dei polipi; il problema principale è che i potenziali iscritti nelle NPS sono stati esclusi se avessero CRC al loro esame basale. Poiché tali esclusioni (o esami colonscopia basale) sono stati fatti nei tre gruppi di confronto, le persone che hanno avuto CRC al basale sarebbero conteggiati come aventi ident CRC nel successivo follow-up. Sebbene regolazioni sono state tentate, non è possibile conoscere l'entità dell'impatto di questo problema sul risultato perché non è noto per quanto tempo CRC può essere presente senza causare sintomi. Un ulteriore studio a lungo termine di follow-up (follow-up medio, 15,8 anni, massimo, 23 anni) della coorte NPS ha suggerito una riduzione di circa il 53% della mortalità CRC a causa di polipectomia (non solo l'esclusione delle persone con CRC al primo esame ). Tuttavia, il grado di riduzione deve essere considerata con cautela, perché questo studio non aveva un gruppo di confronto diretto, basandosi principalmente sul confronto di dati previsti dal programma Surveillance, Epidemiology and End Results del National Cancer Institute. Inoltre, i dettagli non sono chiari per quanto riguarda i fattori che possono aver portato alla diminuzione della mortalità. I pazienti nei NPS sono stati assegnati a colonscopia a anni 1 e 3; colonscopia è stato offerto anche ad uno dei due gruppi di confronto in anno 1; tutti i partecipanti sono stati offerti colonscopia in anno 6. Tuttavia, dopo l'anno 6, l'esatto la sorveglianza che i pazienti possono aver subito e in che modo che la sorveglianza potrebbe essere stato associato a una diminuzione della mortalità CRC non erano ben descritto. [62] Si prevede che un ulteriore follow-up in Screening Trial Regno Unito flessibile Sigmoidoscopia potrà fornire maggiori dettagli sugli effetti a lungo termine di polipectomia, almeno sul lato sinistro del colon. [62] Altre prove sui benefici dello screening sigmoidoscopia (momento in cui entrambi i polipi e precoce del cancro verrebbero rimossi) suggerisce che l'impatto dello screening endoscopico, almeno sul lato sinistro del colon, è sostanziale e prolungato. In un RCT, 170.000 persone sono stati assegnati in modo casuale a un tempo sigmoidoscopia contro solita cura. A sigmoidoscopia, polipi sono stati rimossi, è stato rilevato il cancro, ed i pazienti sono stati indirizzati per il trattamento. Sulla base dei risultati sigmoidoscopia, persone sono state considerato a bassa rischio se fossero esami normali o solo uno o due piccole (<1 cm) adenomi tubulari; queste persone non sono stati indirizzati sia per workup colonscopia, o per la sorveglianza colonscopia. In un follow-up di 10 anni, il idence lato sinistro CRC nel gruppo a basso rischio (circa il 95% dei partecipanti erano a basso rischio) è stato 0,02% al 0,04% annuo, un rischio molto basso di CRC rispetto al rischio medio . La causa della riduzione del rischio-se a causa del rilevamento e la rimozione di grandi polipi o piccoli, o la selezione dei soggetti a più basso rischio-è ancora chiaro. [63] La storia naturale di grandi polipi non è ben noto, ma alcune evidenze suggeriscono che tali lesioni diventano clinica CRC a un tasso di circa l'1% all'anno. [64] a seguito dei forti dati circa l'impatto della endoscopia sul colon di sinistra, la prova da molteplici studi ha sollevato interrogativi circa la capacità di endoscopia di ridurre CRC mortalità nel colon destro. [65 - 67] Pertanto, non è chiaro quale l'impatto complessivo dell'endoscopia (ad esempio, lo screening colonscopia) è, e se ci può essere una grande differenza nella incidenza sul lato sinistro del colon rispetto lato destro. [65] Altri studi suggeriscono che i polipi con il maggiore potenziale di progredire verso CRC sono polipi più grandi (cioè> 1,0 cm), che comprendono la maggior parte di quelli con villosi o ad alto grado istologico caratteristiche. Studi di coorte retrospettivi dimostrano anche i danni associati con polipectomia, compreso il sanguinamento. [68, 69]

Uno studio di coorte di grandi dimensioni (301,240 persone con 3.894 casi CRC) ha trovato un’associazione tra giornaliera o diversi dall’aspirina settimanale (non-ASA) fans (FANS) usare e ha ridotto a 10 anni idence di prossimale e tumore del colon distale, ma non del retto il cancro, con un HR di 0,67 (95% CI, 0,58-0,77) per l’uso quotidiano per il cancro al colon. Poiché l’esposizione ai non-ASA FANS è stata valutata solo una volta, la valutazione era di self-report, e non ci sono informazioni sulla dose o la durata di utilizzo, la certezza di questo singolo studio deve essere valutato basso. Ulteriori ricerche sono necessarie prima che questo risultato può essere accettato. [43]

Anche se la prova è attualmente inadeguati per determinare se i FANS riducono CRC idence, proponenti suggeriscono che gli effetti di questi farmaci dipende dalla loro capacità di inibire l’attività della cicloossigenasi (COX). COX è importante nella trasformazione dell’acido arachidonico in prostanoidi, prostaglandine e trombossano A2. FANS includono non solo aspirina (ASA, che è considerato separatamente qui) e altri, prima generazione inibitori non selettivi delle due isoforme funzionali di COX, chiamato COX-1 e COX-2, ma anche farmaci di seconda generazione recenti che inibiscono principalmente COX -2. Normalmente, COX-1 è espresso in maggior parte dei tessuti e soprattutto svolge un ruolo di pulizia (ad esempio, gastrointestinale protezione della mucosa e l’aggregazione piastrinica). COX-2 attività è cruciale nelle risposte allo stress e nella mediazione e propagare il dolore e l’infiammazione che sono caratteristici di artrite. [70]

Gli inibitori COX non selettivi comprendono, indometacina (Indocin); sulindac (Clinoril); piroxicam (Feldene); diflunisal (Dolobid); ibuprofene (Advil, Motrin); ketoprofene (Orudis); naproxene (Naprosyn); e sodio naproxene (Aleve, Anaprox). Selettivi della COX-2 inibitori includono celecoxib (Celebrex), rofecoxib (Vioxx), e Valdecoxib (Bextra). Rofecoxib e Valdecoxib non sono più commercializzati a causa di un aumento del rischio associato di eventi cardiovascolari gravi.

Sia celecoxib e rofecoxib sono stati associati a gravi eventi cardiovascolari tra cui la morte dose-dipendente per cause cardiovascolari, infarto miocardico, ictus o insufficienza cardiaca. [71-74] Quattro studi che hanno dimostrato l’aumento del rischio sono riassunte nella Tabella 1. In aggiunta , una rete meta-analisi di tutti gli studi randomizzati e controllati su larga scala (RCT) che confrontano qualsiasi tipo di FANS per qualsiasi altro FANS o placebo ha rilevato che non ci sono prove che suggeriscono che uno qualsiasi dei farmaci studiati sono sicuri in termini di effetti cardiovascolari. Naproxen sembrava meno dannoso. [75]

Altri importanti danni di tutti i FANS sono sanguinamento gastrointestinale e insufficienza renale. Il idence di grandi eventi sanguinamento gastrointestinale riportati sembra essere dose-dipendente. [76]

Celecoxib riduce la idence di adenomi; tuttavia, celecoxib non ha un ruolo clinico nel ridurre il rischio di sporadici CRC. Its long-term efficacy in preventing CRC has not been shown because of increased risk of cardiovascular events, and because there are other effective ways, such as screening to reduce CRC mortality.[ 77 ] A population-based retrospective cohort study of nonaspirin NSAID use among individuals aged 65 years and older was associated with lower risk of CRC, particularly with longer durations of use.[ 78 ]

Several rigorous studies have; demonstrated the effectiveness of sulindac in reducing the size and number of; adenomas in familial polyposis.[ 79, 80 ] In a randomized, double-blind, placebo-controlled study of 77 patients with familial adenomatous polyposis, patients receiving 400 mg of celecoxib twice a day had a 28.0% reduction in the mean number of colorectal adenomas (P =.003 for the comparison with placebo) and a 30.7% reduction in the polyp burden (sum of polyp diameters, P =.001) as compared with reductions of 4.5% and 4.9%, respectively, in the placebo group. The reductions in the group receiving 100 mg of celecoxib twice a day were 11.9% (P =.33 for the comparison with placebo) and 14.6% (P =.09), respectively. The idence of adverse events was similar among the groups.[ 81 ]

The NSAID piroxicam, at a dose of 20 mg/day, reduced mean rectal prostaglandin; concentration by 50% in individuals with a history of adenomas.[ 82 ] Several; studies assessing the effect of ASA or other nonsteroidals; on polyp recurrence following polypectomy are in progress.[ 83 ] In several of these studies; mucosal prostaglandin concentration is being measured.

The potential for use of NSAIDs as a primary prevention measure is being; studied. There are, however, several unresolved issues that preclude; making general recommendations for their use. These include a paucity of; knowledge about the proper dose and duration for these agents, and concern; about whether the potential preventive benefits such as a reduction in the frequency or intensity of screening or surveillance could counterbalance long-term; risks such as gastrointestinal ulceration and hemorrhagic stroke for the average-risk; individual.[ 84 ]

A randomized; placebo-controlled trial tested the effect of calcium supplementation (3 g; calcium carbonate daily [1,200 mg elemental calcium]) on the risk of recurrent; adenoma.[ 85 ] The primary endpoint was the proportion of patients (72% of whom; were male) in whom at least one adenoma was detected following a first and/or; second follow-up endoscopy. A modest decrease in risk was found for both; developing at least one recurrent adenoma (adjusted risk ratio [ARR], 0.81, 95% CI; 0.67–0.99) and in the average number of adenomas (ARR, 0.76; 95% CI, 0.60–0.96). The investigators found the effect of calcium was similar; across age, sex, and baseline dietary intake categories of calcium, fat, or; fiber. The study was limited to individuals with a recent history of; colorectal adenomas and could not determine the effect of calcium on risk of; the first adenoma, nor was it large enough or of sufficient duration to examine; the risk of invasive CRC. After calcium supplementation is stopped, the lower risk may persist up to 5 years.[ 86 ] The results of other ongoing adenoma; recurrence studies are awaited with interest. It is important to; note that the dose of calcium salt administered may be important, the usual; daily doses in trials have ranged from 1,250 to 2,000 mg of calcium.

In a randomized, double-blind, placebo-controlled trial involving 36,282 postmenopausal women, the administration of 500 mg of elemental calcium and 200 IU of vitamin D3 twice daily for an average of 7.0 years was not associated with a reduction in invasive CRC (HR, 1.08; 95% CI, 0.86–1.34; P =.051).[ 87 ] The relatively short duration of follow-up, considering the latency period of CRC of 10 to 15 years, and suboptimal doses of calcium and vitamin D, may account for the negative effects of this trial, although other factors may also be responsible.[ 88 ]

Colon cancer rates are high in populations with high total fat intakes and; are lower in those consuming less fat.[ 89 ] On average, fat comprises 40% to; 45% of total caloric intake in high-idence Western countries, in low-risk; populations, fat accounts for only 10% of dietary calories.[ 90 ] In laboratory; studies, a high-fat intake increases the idence of induced colon tumors in; experimental animals.[ 91, 92 ] Several case-control studies have explored the; association of colon cancer risk with meat or fat consumption as well as; protein and energy intake.[ 11, 93 ] Although positive associations with meat; consumption or with fat intake have been found frequently, the results have; not always achieved statistical significance.[ 94 ] A number of prospective; cohort studies have been conducted in the United States and abroad. In; Japan, an increased risk of colon cancer with increased frequency of meat; consumption was observed in the group with infrequent vegetable consumption; among a group of 265,000 men and women.[ 95 ] In Norway, an increased risk for; processed meat only was found,[ 96 ] a finding that was confirmed in the; Netherlands.[ 97 ] A clearly defined gradient in the risk for frequency of meat; and poultry consumption was not observed in a population of Seventh Day; Adventists that included a large proportion of vegetarians.[ 98 ] A; prospective study among female nurses showed an increased risk of colon; cancer associated with red meat consumption (beef, pork, lamb, and processed; meat) and also with the intake of saturated and monounsaturated fat; predominantly derived from animals.[ 99 ] In two other large prospective studies, the; CPS II and the Iowa Women’s; Health Study (IWHS), no increase in the risk of colon cancer was seen with meat or fat; consumption.[ 100, 101 ] In a prospective cohort study of a low-risk population; of non-Hispanic white members of the Adventist Health Study, a positive; association between meat (both red and white) intake and colon cancer was; observed (RR for ≥1 time per week vs.; no meat intake, 1.85, 95% CI, 1.19–2.87, P for trend =.01).[ 102 ] It has been hypothesized that the heterocyclic amines (HCAs); formed when meat and fish are cooked at high temperatures may contribute to; the increased risk of CRCs associated with meat consumption; that has been observed in epidemiologic studies. A population-based case-control study in Sweden, however, found no evidence of increased risk; associated with total HCA intake, for colon cancer the RR was 0.6; (95% CI, 0.4–1.0), and for rectal cancer it was 0.7 (95% CI, 0.4–1.1).[ 103, 104 ]

A randomized controlled dietary modification study was undertaken among 48,835 postmenopausal women aged 50 to 79 years who were also enrolled in the WHI. The intervention promoted a goal of reducing total fat intake by 20%, while increasing daily intake of vegetables, fruits, and grains. The intervention group accomplished a reduction of fat intake of approximately 10% more than did the comparison group during the 8.1 years of follow-up. There was no evidence of reduction in invasive CRCs between the intervention and comparison groups with a HR of 1.08 (95% CI, 0.90–1.29).[ 105 ] Likewise, there was no benefit of the low-fat diet on all-cancer mortality, overall mortality, or cardiovascular disease.[ 106 ]

Explanations for the conflicting results regarding whether dietary fat or; meat intake affects the risk of CRC [ 97 ] include

Six case-control studies and two cohort studies have explored potential; dietary risk factors for colorectal adenomas.[ 21, 109 ] Three of the eight studies found that higher fat consumption was associated with increased; risk. High fat intake has been found to increase the risk of adenoma; recurrence following polypectomy.[ 110 ] In a multicenter RCT, a diet low in fat (20% of total calories) and high in fiber; fruits, and vegetables did not reduce the risk of recurrence of colorectal; adenomas.[ 111 ]

Thus, the evidence is inadequate to determine whether reducing dietary fat and meat would reduce CRC idence.

The estrogen-only intervention component of the WHI was conducted among women who had a hysterectomy, with CRC idence included as a secondary trial endpoint. CRC idence was not decreased among women who had taken estrogens; after a median of 7.1 years of follow-up, 58 invasive cancers occurred in the estrogen arm compared with 53 invasive cancers in the placebo arm (HR, 1.12; 95% CI, 0.77–1.63). Tumor stage and grade were similar in the two groups; deaths after CRC were 34% in the hormone group compared with 30% in the placebo group (HR, 1.34; 95% CI, 0.58–3.19).[ 112 ]

Overall, evidence indicates that statin use neither increases nor decreases the idence or mortality of CRC. Although some case-control studies have shown a reduction in risk, neither a large cohort study [ 113 ] nor a meta-analysis of four RCTs [ 114 ] found any effect of statin use.

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Descrizione delle prove

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